郑振峰医生的科普号

膜性肾病是现在最常见的引起肾病综合征的肾小球疾病，咱们广大的患友从你被确诊的那么一刻，也许你最关心的问题就是：我的病有没有最佳治疗方案？不过，我想您大概率不会获得比较肯定的回复。一则是，患者疾病治疗时并不存在最佳方案，只能说最可能适合您的方案。这话听起来有点绕。我们给大家来打个比方，比如这个五一节您想去看看电影，你同事告诉您有13部上映的新影片，其中有5部值得一看，是《你的婚礼》，《悬崖之上》，《秘密访客》，《追虎擒龙》，《扫黑决战》。你可能会问，那部最好？同事会说，那就看你的喜好了，毕竟每部电影的风格和内容都不同，如果你实在分不出来，那就全都看一遍喽！总共也就百十来块的电影票吗！于是，你索性五一节就泡在电影院中，都看了个遍，看过后你感觉还是国师张艺谋的《悬崖之上》这部谍战片你最爱。注意，您获得您自己心中的最佳方案是依次偿试，最后得出结论。但生活中有些事可你作不到或但心失败后产生损失，无法作到挨个偿试。比如，你手上有大约10万的闲置资金，您不想存银行，因为利息太低了。您想去买理财或基金。但面对众多让你眼花缭乱的理财和基金产品，您真是拿一不定主意，更麻烦的事，一些看看上去不错的产品购买门坎就是5万元起，你的这点钱根本没办法多买几个理财产品去试试。这时，你只能去找有理财专业背景的人帮你分析，看看买那个最好。注意，这时您获得自已心中的最佳方案是听取专业人事建议了。图1：电影《悬崖之上》的剧照咱们广大膜性肾病的患友们，在治疗中选择治疗方案一般不可能像看电影那样，自己凭感觉随机选一种，挨个试一次，最后得出最佳治疗方案。大概率会向买理财一样，会找专业人士咨询后作出选择。而且，如果理财产品如能获得让自己满意的收益后，也许你可能不会再进一步寻找新的理财产品。除非，你的之前买的理财产品收益一直不理想。这种选择理财产品的方式与患友们选择治疗方案很类似。就目前特发性膜性肾病的治疗方案来说，能获在临床上应用的方案有八九种之多。对单一的膜性肾病患者个体来说，这八九种方案中很可能有2-3种对你都有效，但你却没法验证。因为，一但某种治疗方案让您的病情缓解后，你就不太可能再更换而去再偿试其它方案。（除非您真的像《星际穿越》中的男主，进入五维空间，看到四维平行空间中您偿试了所有治疗方案）。所以，对咱们这些凡夫俗子来说，还是最好找个口碑好，汉疗经验足的专科医生，听听他们的建议来的最实在。图2：电影《星际穿越》剧照。对于医生来说，像患友们推荐治疗方案可不是件容易的事。一方面既要考虑哪种治疗方案成功率高，副作用相对较低，另一方面还要考虑患者个体的现状和对不良反应的接受程度。这点和理财专员的工作有些类似。他们会根据您的风险偏好和收益的期望向您推荐理财产品。如果您风险承受力强，而且追求较高收益，他会推荐高风险高收益的产品，反之就会推荐风险较低，但收益也较低的产品。 为患者推荐治疗方案时，我们医生需要一定。客观医学依据。说得形象点就是治疗方案的口碑如何使用过的患者用户体验如何？只不过我们参考的口碑信息不是与大众点评上的星级评价和用户个人评价那样。而是来自于专业期刊的统计分析性论文。这些论文的专业性很强，普通读者是无法阅读借鉴的。所以我们就发挥自身的专长给大家解读一下，便于咱们普通大众理解。图3：理财规划师 接下来。我们会做几期膜性肾病治疗方案的对比性科普文章。帮助患友们理解医生，向您推荐治疗方案时的背后考量。

卡格列净（Canagliflozin）商品名怡可安是由美国杨森公司原研的一种用于治疗2型糖尿病的新药，他其实属于肾小管钠-葡萄糖协同转运子2抑制剂（SGLT-2抑制剂）。不过与其同类的SGLT-2抑制剂还有很多，比如有英国阿斯利康的达格列净（Dapagliflozin）商品名安达唐，德国勃林格殷格翰的恩格列净（Empagliflozin）商品名欧唐静都已经在全球上市。这三种药物都已经获准在中国国内上市销售。而国外还有数种列净类药已上市或审请等待中。比如在日本已经上市的托格列净（Tofogliflozin），依格列净（Ipragliflozin）和鲁格列净（Luseogliflozin）。还有后来在美国上市近期可能进入中国的第4种SGLT-2抑制剂，埃格列净（Ertugliflozin）和欧洲上市的索格列净（Sotogliflozin）。面对国外一众列净类药物近呼疯狂的挤入糖尿病治疗领域，国内的SGLT-2抑制剂研发也是热火朝天。例如江苏恒瑞的恒格列净，四环制药的加格列净，东阳光的荣格列净，复星医药的万格列净，和天津药研所的泰格列净等等都在研发的研发，试验的试验，大有一种战国时代群雄并起，天下混战的格局。图1：现在的SGLT-2抑制剂如同战国群雄并起不过这么多的列净类药物一起涌入糖尿病治疗领域后，咱们的广大患友们可是有了幸福烦恼了。这么多的列净选那个好啊？而对这些制药企业来说，可真不是什么好事。现在的新型的降糖药也是多如牛毛，有的效果可比列净类强多了。如果单单从降糖效果上硬拼肯定没优势，于是列净类药和将重点瞄准了器官保护效果上。如果谁先做出了器官保护的阳性结果，谁就占得先机。而卡格列净无疑在布局上先行了一步。澳大利亚新南威尔士大学，乔治全球健康研究院的Vlado Perkovic教授领导的CREDENCE试验研究团队，早在2014年3月就开始了在全球34个国家690个研究中心招募研究患者，目的是在临床上探索卡格列净是否能在肾脏保护上获得较为肯定的结果。之前有类似的研究已经证实了列净类药物有心脏保护效应，这次Vlado Perkovic教授将研究重点放到了探索卡格列净的肾脏保护效应上。图2：澳大利亚新南威尔士大学卡格列净可以说是第一个将肾脏保护效应作为首要研究目标之一的列净类药物。Vlado Perkovic教授的研究项目的名称叫：卡格列净和糖尿病伴有明确肾脏病患者中肾脏事件的临床评估(Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation)，取每个单词第一个字母就组成了CREDENCE，它是一个英文单词意思是“信任”，为了方便说明，就将这项研究称为CREDENCE研究。2019 年 4 月的世界肾脏病大会（WCN）上重磅公布CREDENCE 研究结果。研究发现，钠-葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂卡格列净显著降低肾脏复合硬终点事件风险达 30%，并再次印证了 CANVAS 研究的心血管硬终点获益结果。要知道，CREDENCE 研究是在充分应用 RAAS 阻断剂的基础上，加上卡格列净后仍能够降低肾脏复合硬终点（ESKD、血清肌酐倍增, 肾性或心血管死亡）的发生风险。这对苦于只有RAAS阻断剂这一种武器对付糖尿病肾病的肾脏专科医生来说，无疑是送来了一件让人欣喜若狂的重武器。CREDENCE研究后来还让美国FDA修改了卡格列净的说明书，使其能用于肾功能受损更严重的糖尿病肾病患者。图3：2019年4月的国际肾脏病会议CREDENCE研究一经发布，立刻在肾脏病专业医生和学者中引发热议。其话题热度一直不减。想不到在糖尿病专科医生眼中不起眼的卡格列净在肾脏专科医生眼中成了炙手可热的明星药物。不过这样热议对咱们广大普通患友和我这样的草根医生来说意义真不大，我们更希望研究能帮我们解决实际问题，回答一些我们更关心的问题。我在研读了有关CREDENCE研究的相关论文后还真发现她帮我们回答实际的问题。比如，我经常被糖尿病肾病的患者问到这样的问题：郑博士，像我们这样的糖尿病肾病患者，现在也没什么好的治疗药物，那我还有多久就必须透析了？要是我现在吃上卡格列净能让我将来不透析吗？这个问题是我在病房和门诊被问的最多的问题。之前我的回答就不说了，反正我自己都很鄙视。不过现在我利用CREDENCE研究所得的数据给大家作了一次假设性推演，大家看看这次的回答是不是更让您满意？图4：杨森公司招募CREDENCE研究患者的广告假设患友您现在肾小球滤过率是68ml/min/1.73m2，同时还假设您的肾小球滤过率低于10ml/min/1.73m2就必须透析（这个数值是依据大多数透析病人开始透析时的肾功能假设的）。如果您现在只用了其它降糖药配合沙坦类或普利类降压药治疗，那么大约会在13年后进入透析。但如果您现在同时配合使用卡格列净，那么大约会在32年后才进入透析。当然这个数据很可能不太精确，但至少明确的告诉大家，配合卡格列净治疗会大幅度推迟透析到来的时间。怎么样？这个回答大家是否稍稍满意些了。如果大家感兴趣或根据自己现有的肾功能自行计算一下，那可以阅读下半部分的科普文章。

导言：卡格列净作为列净类降糖药中的一员，论出身于自然是比不过家境优越的达格列净。但在2019年由他完成的CREDENCE研究让她一举成名。因为她是第一个有明确临床证据证实SGLT2抑制剂有肾脏保护用的列净类药物。其实现在看来，大家都相信所有的列净类的药物可能都有肾脏保护作用，毕竟他们的作用机理都是相同的。但由于卡格列净是第一个证实有肾脏保护作用的列净类药物，因此，肾脏科医生每当提到列净类药物的肾保护作用时，都会自然的首先想到卡格列净和她的成名作CREDENCE研究。时至今天，人们依旧对CREDENCE研究中的数据进行不断分析。我们今天也和大家说说最近的一些最新研究成果。全文字数：3445字；插图数量：4幅；表格数量：10张；参考文献：1篇大家如果看看卡格列净的说明书，里面赫然写着：“肾小球滤过率低于45ml/min/1.73m2时，不建议使用本品”。我猜想说明书这么写可能有两个原因。第一，已经有研究发现当肾小球滤过率低于45ml/min/1.73m2时，她的降糖作用会下降。第二，当时还没肾功能下降患者使用卡格列净的安全性数据。不过据说2020年美国FDA已经放宽了卡格列净应用于肾功能不全时的限制，在新版的说明书中卡格列净应于肾功能不全的限制已放宽到，肾小球滤过率大于30ml/min/1.73m2。不过国内说明书并没有同步更新。但今天我们要和大家说的主要内容之一是，卡格列净如果应用于肾小球滤过率更低的患者中，肾脏的收益或许更大。这点可能与我们主观想象的非常不同。在2020年5月，由澳大利亚乔治全球卫生研究院的Meg J. Jardine博士在《美国肾脏病学会杂志》发表一项CREDENCE的后续研究。他们研究的初衷其实很简单，就是想知道当卡格列净用于那此肾功能已明显下降，预期也不会收到良好的降糖效果的患者时，还是否安全？还是否有肾脏收益？他们的研究结果向我们揭示了一条信息：肾功能越差的患者，使用卡格列净的收益或许更大。那么让我们看看他们的研究结果吧。图1：Jardine博士在《美国肾脏病学会杂志》发表的CREDENCE后续研究论文研究纳入的患者肾小球滤过率从在30~90 ml/min/1.73m2。为了研究分析，他们人为的将其分成30~45，45~60和60~90 ml/min/1.73m2三个组，每组患者分别有1313人，1279人和1809人。比较的指标包括：（1） 主要终点：包括复合终末期肾脏病（慢性透析大于等于30天，肾移植，肾小球滤过率低于15ml/min/1.73m2大于等于30天）；血清肌酐较基线水平倍增；因肾脏和心血管事件死亡。（2） 次要肾脏终点：复合终末期肾脏病；血清肌酐倍增；肾脏原因死亡。（3） 肾小球滤过率变化：包括急性肾小球滤过率变化斜率（从基线到第3周）；年化慢性肾小球滤过率变化斜率（从第3周到治疗结束）；年化肾小球滤过率变化斜率（从基线至130周）我们先来看卡格列净能让终点事件下降多少，或者说能让患者有多大的受益。论文中给出的图相对较为专业。我们将期作了简化，以便于大家理解。表1：卡格列净对比安慰剂主要复合终点事件风险表2：卡格列净对比安慰剂次要复合终点事件风险表3：卡格列净对比安慰剂终末期肾脏病事件风险表4：卡格列净对比安慰剂血清肌酐倍增事件风险表5：卡格列净对比安慰剂透析、肾移植和肾脏原因死亡事件风险我们可以看到一个有趣的现象，在对于肾功能异常的患者应用卡格列净治疗后，肾脏收益最大的人群既不是肾功能最好那组（60~90ml/min/1.73m2），也不是最差的那组（30~45ml/min/1.73m2），而是处于中间的那一组（45~60ml/min/1.73m2）。看到这里大家是不是会有点感悟？没错，如果你好好想想或许就会记得医生对你曾说过：治疗要趁早，不然就错过时机了！在这里你会非常清楚的看到这一点。图2：论文中有关及肾脏收益的森林图。当你的肾功能相对较好（eGFR：60~90ml/min/1.73m2）时，你开始使用卡格列净治疗，在降低你的肾脏不良结局的风险时会有收益，但相对不是最大的。这一时期如果治疗因某些原因暂时性中断后或许不必太担心。毕竟研究显示也有部分病例在这一时期也没有治疗获益。但当肾功能已经下降但还没有更糟糕（eGFR：45~60ml/min/1.73m2）时，这一时期就显得十分关键了，因为卡格列净的治疗会在这一时期收到最大的肾脏保护效果。可以最大限度的降低未来肾脏不良事件的发生风险。这就是医生所说的不能错过的治疗时机。但当肾功能已经比较差（eGFR：30~45ml/min/1.73m2）时，虽然已经错过了治疗最佳时机，但我们希望患者依然不要放弃，因为这一时期卡格列净的治疗依然有效。坚持治疗依然会收到肾脏收益。我一直在说，患者不应当盲目的被网上没有依据的医学信息所误导，大家在阅读和寻找医学建议时还是应当审视思考一下，发布这条医学信息的网络是否靠谱，是否专业，是否有患者良好的口杯。就象广大患友们真有较严重的病患时，恐怕最先想到是去本省本市最大的医院，而不是你们家楼下的小诊所或者社区卫生院吧。同时，患者也不应感觉医学知识和咨迅深奥难懂，我就索性全听医生的吧。这种盲目的听从固然对医生很好，但因你无法理解其中的前因后果，来龙去脉，你最终将陷于海量的医学建议中迷失方向，也抓不住医生建议的重点与核心内容。我们还是希望广大患友们一同参与学习医学科普知识，对自己的疾病有科学客观认识。好了，说的有点远了，我们接着再看看其它结果。我们再来看看卡格列净对肾小球滤过率变化趋势的影响，说白话就是肾脏功能是变好还是变坏？如果变坏速度有多快？因为这与患友们最关心的问题：我什么时候透析？密切相关。我们先来看看研究做出肾小球滤过率下降轨迹图。大家是不是看到了一种有趣的现象，只要是使用卡格列净的患者，最开始的1个月内，肾小球滤过率有一个快速下降，之后下降的轨迹变的平缓，最终结果是肾功能好于安慰剂组的患者。图3：论文中在关肾小球滤过率下降的轨迹图。我们再来看看更为详细的数据结果，这会让我们有了更为精确的量化认识。表6：卡格列净对比安慰剂短期（基线到第3周）肾功能下降速率可以看得出，在第一个月内卡格列净对肾小球滤过率影响非常明显，下降速度是安慰剂组的有近7倍。而且基础肾功能越好，这种快速下降的效应越明显。因此，这里医生很有必要告诉患者，在开始卡格列净治疗时会看到肾功能下降，并且下降幅度有可能会很大，但这时先不要惊慌。表7：卡格列净对比安慰剂长期（第3周至最后一次有效随访）年化肾功能下降速率在这一时期，我们可以看到卡格列净组肾功能下降速率明显减慢，而同期安慰剂组肾功能的下降速率几乎是卡格列净组的2.5倍。表8：卡格列净对比安慰剂长期（全治疗周期）年化肾功能下降速率经过整合计算，全治疗周期年化肾功能下降速率安慰剂组也是卡格列净组的近1.5倍。不过我个人认为这此数据最的大用处是为医生做出医疗决策提供数据化的支持。但如果精确到个体可能还需要具体实践中随访观测。不过这也并不妨碍我们利用这些数据为患者进行一些肾功能预测。虽然这种预测很可能与实际情况差别很大，但至少能大致向患友们说明卡格列净治疗的必要性。图4：论文中在关肾小球滤过率下降的数据图。患者可能会问：郑博士，我这个糖尿病肾病患者还有多久就成了尿素症并且开始透析呀？这时我会告诉患友：虽然我不能精确的告诉您那年那月就要开始透析了（那是佛祖和上帝才能作到事），但我还是能给您计算一个大致的时间，仅供您参考。首先，我帮您计算了一下肾小球滤过率，结果是68ml/min/1.73m2。如果以肾小球滤过率到10ml/min/1.73m2时您开始接受透析治疗。（注意：当肾小球滤过率低于15ml/min/1.73m2时就是已经达到终末期肾脏病范畴了，但那时可能患者的状态还不必立即透析）。依据这项研究中得出的肾小球滤过率的变化轨迹可以发现，卡格列净与安慰剂组肾小球滤过率的下降速度不同，但在12个月时两者轨迹交汇，说明在开始治疗后的第12个月肾小球滤过率两者会在同一水平。我们可以先利用安慰剂组的数据计算出1年时肾功能水平。按照保守估计的每年下降5.03 ml/min/1.73m2，计算这样肾小球滤过率达到62.97ml/min/1.73m2。表9：假设无卡格列净治疗时的预估时间计算表我们将这些估算时间相加，并加上之间1年的时间，总计12.96年。所以我们说，如果以无卡格列净治疗，大致在13年后可能会开始透析。这还是在没有特殊情况下的自然病程的估算结果。表10：假设有卡格列净治疗时的预估时间计算表我们将这些估算时间相加，并加上之间1年的时间，总计31.89年。所以我们说，如果有卡格列净治疗，大致在32年后可能会开始透析。这还是在没有特殊情况下的自然病程的估算结果。大家看到了吗？是不是感觉很不可思议，两者估算结果竟然相差了快20年。人按现咱们国人的平均寿命来计算，这差不多是咱们人生的四分之一的时间。从另外的角度来说，好好听医嘱，好好服用卡格列净治疗，你可能会多活好多年呀!好了，我想就在这里结束。我是郑博士，一位专注于肾脏病科普的草根医生。愿我的文章能为患友们解惑和答疑，也希望大家给我留言或提出意见和建议，期待您的真知灼见。参考文献：[1] Jardine MJ, Zhou Z, Mahaffey KW,et al. Renal, cardiovascular, and safety Outcomes of canagliflozin by baseline kidney function: a secondary analysis of the CREDENCE randomized trial. J Am Soc Nephrol. 2020 May;31(5):1128-1139.

直播时间：2021年05月02日09:45主讲人：郑振峰副主任医师天津医科大学总医院肾脏内科

导言：之前我们曾经给大家讲过DAPA-CKD研究。结果显示出达格列净在与安慰剂对比过程中，在肾脏保护方面明显有优势。说白了就是，对于一个慢性肾脏病患者，不论他是不是同时合并糖尿病，只要他长期服用达格列净就比不用的病人强，将来他的肾脏出现衰竭的风险就低。但这是设定了研究条件下的临床试验，就好比大家两位射箭运动员，或自行车运动员在标准比赛场地下的比赛。但真实临床治疗时患者可就是五花八门，病情状态也各不相同，使用的药物也不一样。列净类药物的肾脏保护效果还能显现出来吗？这就好比，两位射箭运动员或自行车运动员不是在标准场地中比赛，而是在野外来一场真实的世界中的比较。或许得出的结果可能更接地气，也对普通大众患者更有可信性。因此，这也就是为什么现在临床医生更看重真实世界的观察性研究。全文字数：3563字；插图数量：9幅；表格数量：0张；参考文献：1篇。 列净类降糖药的肾脏保护效果在真实世界中是什么样子呢？有没有人观察研究过呢？我们正好找到一篇相关的文章。它是2020年1月发表在《柳叶刀：糖尿病与内分泌学》杂志上的观察性队列研究。是由荷兰罗格宁根大学（University of Groningen）临床药剂和药理学部Heerspink教授牵头，由以色列、意大利、日本、中国台湾地区和英国共同参与的队列研究，从2013年开始到2018年共历时5年。为什么要花费这么大力气要搞一个这样的研究呢？图1：发表在《柳叶刀：糖尿病与内分泌学》杂志上的论文 因为当初SGLT2抑制剂出现后，许多临床和基础研究都显示出列净类药物具有器官保护作用。特别是在心脏保护方面似乎有很强的作用。于是在2017年来自美国圣卢克中美洲心脏研究所（Saint Luke’s Mid America Heart Institute）的Mikhail Kosiborod博士设计并完成了一项真实世界里糖尿病患者使用SGLT2抑制剂后对心血管事件影响的对比研究。他们取名为CVD-REAL研究。一年之后，Mikhail Kosiborod博士纳入了更多的亚洲人群的数据，结果他们取名为CVD-REAL 2研究。这两项研究都显示出列净类药物在糖尿病患者群中以减少心血管不良事件有好处。这两项研究完成后，人们想到既然列净类药物对心脏有这么好的保护作用，那么对肾脏是什么样的呢？于是就有了现在的这项CVD-REAL 3研究，其实这个名字并不太贴切，因为CVD是指心血管疾病，而此时是关注肾脏。但由于是前面两项研究的延续，所以也就这么叫下来吧。感觉有点像漫威的系列电影，比如说拍完《钢铁侠1》后发现票房反响不错，于是接着拍了续集《钢铁侠2》和《钢铁侠3》。好了话不多说，我们先来看看结果如何。图2：漫威系列电影《钢铁侠》 研究选取的人群是糖尿病患者，其中一组是使用SGLT2抑制剂的患者，另一组是使用其它降糖药物的患者。他们比较的主要指标是从治疗开始时肾小球滤过率的下降速率。另外次要指标是复合肾脏终点事件，包括肾小球滤过率持续下降达到50%以上或终末期肾脏病，透析达到30天或更多，肾移植。其它肾脏结局评估包括出现终末期肾脏病，肾小球滤过率下降40%、50%和57%。之所以选择这样的指标，是因为它们常用作是慢性肾脏病进展时的替代指标。为了计算肾小球滤过率的下降斜率，每位患者至少要提供3次肾小球滤过率的数据，第一次是基线水平时数据，第二次是120天以内的数据，第三次是超过180天数据。我们看看结果吧。 CVD-REAL 3研究一共筛选了281034名患者，其中有43429例应用了列净类药物，237605例应用了其它类型降糖药。研究者为了进行1:1的匹配分析，经筛选两组均有35561例患者纳入到时间事件分析中。再进一步筛选后用计算肾小球滤过率下降速率的分析数据为，列净类药物组纳入了9662例有效病例，其它降糖药物组纳入了8172例有效病例。图3：研究入选了数量众多的病例。 从使用的列净类药物来说最多的是达格列净（占比57.9%），紧随其后的是恩格列净（占比34.1%），再其次是卡格列净（占比5.7%），之后是依格列净（占比1.4%），托格列净（占比0.5%）和鲁格列净（占比0.4%）。不得不说这项研究纳入了相当大的数据，其结果具有较强的代表性了。 接下来就是两组患者正式的一对一的比拼了。 我们先来看大家最关心的结果：肾小球滤过率的下降速率是否一样？在开始治疗前，将使用列净类药物的那一组eGFR的下降速率为0.73ml/min/1.73m2，而将使用其它降糖药物的那一组eGFR的下降速率为0.75ml/min/1.73m2。两组之间没有统计学差异。但在治疗开始后，使用其它降糖药物的那组患者肾小球滤过率平均每年下降1.21ml/min/1.73m2，而使用列净类药物的那组患者肾小球滤过率平均每年升高了0.46ml/min/1.73m2。两组之间有非常明显的差异。研者们将患者人群按不同的特征进一步细分成亚组，比如按肾小球滤过率水平，有无心血管疾病，有无应用利尿剂和有无使用ACEI或ARB类药物。他们发现均出现了类似的结果，也就是在应用列净类药物的人群肾小球滤过率在总体上都得了部分改善。我们还可以发现一个有趣的现象，即在开始应用列净类药物最初1个月内，肾小球滤过率是快速下降的。而且降幅是相当明显。但过了1个月后，肾小球滤过率反而开始回升，随着随访时间的延长，肾小球滤过率的下降速率与另一组患者明显拉开趋势。图4：两组患者肾小球滤过率下降速度有明显的差别。图5：亚组分析也显示出列净类药物能使肾小球滤过率改善。 我们再来看看次要指标的比较，也就是肾脏复合终点的比较。随访的时间内总计发生了351例肾脏复合终点事件。其中列净类药物治疗组有114起，而其它降糖药物组有237起。两组之间同样有明显差异。利用COX回归模型计算两者风险比为HR 0.49, 95% CI 0.35 to 0.67，换句话说，如以其它降糖药应用的患者为基准，那么使用列净类药的患者发生肾脏复合终点的事件的风险就下降了51%，这是一个非常惊人的数字。他们同时对亚组患者也进行了计算，得到了相似的结果。图6：肾脏终点事件列净组更少。图7：肾小球滤过率下降到不同程度时列净组更占优势。评论： 这项大型的真实世界研究其实告诉了我们一个事实：列净类降糖药（SGLT2抑制剂）对于糖尿病的病人来说，其肾脏保护作用非常明显。如果我们将列净类降糖药比成特战队员的话，那么无论是在训练场（随机双盲安慰剂对照的临床试验）还是在执行实战（真实世界中的观察性研究）都能证明他明确的肾脏保护效应。因此，这类药物在肾脏专科医生看来，是对抗糖尿病肾病患者又一件强大的武器。而且它很可能与之前对抗糖尿病肾病的另一类药物（ACEI或ARB类药物）之间有协同作用，也就是所说的1+1>2的作用。那么如果您是一位糖尿病患者，不论您是糖尿病肾病，还是糖尿病合并肾脏病，只要使用列净类降糖药都将能延缓肾功能的衰退速度。图8：以色列特种部队在训练场。图9：以色列特种部队在实战"恩德培行动"中的惊艳表现。 另外，广大的患者朋友在用药时很可能仔细的研读了药品说明书。很可能会发现说明书中会写到一句“肾小球滤过率低于45ml/min/1.73m2时不推荐使用”，有时您也会发现有些年轻的非肾脏病专科的医生也会告诉您，肾功能下降的患者如果低于说明书上标注的肾小球滤过率数值也不建议使用。有的医生可能还很负责的帮您计算一下您的肾小球滤过率，比如计算后你的数值是40ml/min/1.73m2时，您可能很沮丧的被告知不能使用。我对此的评价是，首先很肯定和赞赏这样的患友细致的研读药品说明书。这说明患友对自身疾病的关注度很高，但因为患者和咱们肾脏专科医生之间信息不对等，患者很可能会做出不当或错误治疗决策。我要说的是，药品说明书上的指导建议大多来自于严格的大型临床试验，参与临床试验的患者有一定的入选标准。试验后的结论肯定是适用于参与研究的患者，但这不代表适用于所有的患者。就拿达格列净来说，作为一种新型的降糖药在进行大规模人群的III期临床试验时，选择的人群当然是糖尿病且肾功能相对较好的病人（因为谁也不敢一上来就选择病情较重，且与他们所研究的目标人群相差较远的患者）。最初达格列净上市之前进行临床试验的患者肾功能都相对较好。因此，达格列净上市后药品说明书就会只写肾小球滤过率在45ml/min/1.73m2时使用没有问题。但在肾小球滤过率在45ml/min/1.73m2之下的患者，因为没有安全性研究数据，所以他们也只能写“肾小球滤过率低于45ml/min/1.73m2时不推荐使用”。但如果看过我健康号文章的患友，你就会发现2021年最新的DAPA-CKD研究就显示出在肾小球滤过率低到25ml/min/1.73m2时使用达格列净也是安全的。但这些最新的信息如果不是肾脏专科医生查阅专业的医学网站，仅凭咱们患者从百度、头条或知乎上是很难获得的。 而且我们也发现，在使用列净类药物的第一个月内，肾小球滤过率会有快速下降，但1个月过后会开始缓慢上升。超过6个月后肾小球滤过率的下降速度会很平缓。 我给出的建议是：如果肾小球滤过率低于说明书中给出的45ml/min/1.73m2时也不必焦虑和沮丧，还是很有可能使用这类药物的。但最好在开始治疗的3个月内关注肾功能，并且作好肾功能会在短期内下降的心理准备。对于肾功能已经有下降的患者，任何治疗都会存在风险，我们要在充分掌握专业医学知识的情况下做出适合自己的，合理的治疗方案。 好了，我想就在这里结束。我是郑博士，一位专注于肾脏病科普的专科医生。但愿我的文章能为患友们解惑和答疑，也希望大家给我留言或提出意见和建议，期待您的真知灼见。参考文献：[1] Heerspink H JL, Karasik A, Thuresson M, et al. Kidney outcomes associated with use of SGLT2 inhibitors in real-world clinical practice (CVD-REAL 3): a multinational observational cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Jan;8(1):27-35.

说起部队中的狙击手，大家是不是感觉非常的酷。特别是2001年上映的那部讲述前苏联传奇狙击手瓦西里·格里高叶维奇·扎依采夫的电影《兵临城下》，让我们大众，特别是广大军迷们对狙击手是迷之崇拜。据说瓦西里1915年3月出生于奥伦堡省叶利宁斯科耶的一个农村家庭，很小的时候就学会了狩猎。他的爷爷传授给他熟练的枪法，教会了他如何捕杀鹿，狼和其他动物。12岁的时候，瓦西里拿到了他的作为礼物的第一支步枪。虽然他是在打猎中练就了一手优秀的枪法，但使他成为世界顶尖狙击手的传奇枪法则是在斯大林格勒的战场上练就的。据说，从斯大林格勒战役一开始，他就表现出了出色的射击技能。扎伊采夫可以用普通的莫辛纳甘步枪从800米外射杀一名敌方士兵。一个月后，他因勇敢而获得一枚勋章。那时，瓦西里已经用他的普通的步枪在没有狙击器材的情况下杀死了32名德国士兵。除勋章外扎伊采夫还得到了一支有光学瞄准镜的步枪，这使他如虎添翼。1942年11月10日至12月17日，瓦西里共击毙225名纳粹士兵，包括11名德军狙击手。他在枪法方面的出色表现激励了他的苏联战友，并在纳粹中传播了恐惧。扎伊采夫在斯大林格勒打死的敌军数量的官方版本为243人，但实际人数可能要高得多。后来他被称为让纳粹在恐惧中颤抖的狙击手。图1：电影《兵临城下》中的瓦西里。 而说到咱们中华家的狙击手，那自然是在抗美援朝战场上的“狙神”张桃芳了。按照官方的记录，他创造了作战32天，发枪442次，毙敌214名的惊人战绩。而且他用的是没有瞄准镜的普通莫辛纳甘步枪。如果不是战争结束，他的战绩很可能会更加匪夷所思。即便如此，他也被后人排入了世界十大狙击手之列。咱们的狙神更神，在上朝鲜战场之前都没怎么摸过枪。他的所有枪技都是来自于实战。图2：抗美援朝战场上的“狙神”张桃芳。 这让我们想到一个问题，奥运会或世界杯比赛的射击冠军是不是可以直接成为狙击手呢？其实和我们想像中的不同，我们并没看到大量优秀的狙击手都有射击运动员的经历。究其原因是因为比赛环境和战场环境不同，而比赛时的心理和战场上的心理更是截然不同。所以，优秀的射击比赛冠军未必能成为优秀的狙击手。所以，如果想成为优秀狙击手只能从战场上产生。图3：比赛中的射击选手。 药物的也是同样的道理。比如说现在很火的列净类降糖药（SGLT2抑制剂），众多的临床试验其实就类似于大型的比赛，比如达格列净与安慰剂对比的DAPA-CKD研究，恩格列净与安慰剂对比的EMPA-KIDNEY研究，和卡格列净与安慰剂对比的CREDENCE研究。这些研究都显示出列净类药物胜出。但列净类降糖药在实战表现如何呢？是否也如这些临床研究一样呢？想要看看他们的表现就需要了解列净类降糖药在真实世界中的观察性研究结果了。正好，去年的国际医学期刊《柳叶刀：糖尿病和内分泌疾病》杂志发表了一篇列净类有药物在真实世界中的观察性研究，我们认为对我们临床应用这类药物很价值，感兴趣的朋友可以阅读下半部分的付费文章。

导言：如果你是一位慢性肾脏病患者，现在去肾脏专科门诊或者在病房住院。你的主治医生可能会建议您吃一种称为SGLT2抑制剂的药物。他们被称为列净类的降糖药。在国内目前有三种，分别是达格列净（安达唐），恩格列净（欧唐静）和卡格列净（怡可安）。你可能会感到奇怪：为什么我没有糖尿病，甚至血糖异常都不曾出现，为什么要让我吃治疗糖尿病的药物呢？这时，你的主治医生告诉你这类药物有肾脏和心脏保护作用，长期吃对肾脏和心脏均有好处。可当我再追问为什么时，医生又匆忙的走了。其实，医生不是不理咱们患友，而是想要将这个问题说清楚没一两个小时是根本不可能的。这其中涉及了复杂的生理学过程。全文字数：3668字；插图数量：5幅；表格数量：0张；参考文献：1篇。 我们广大患友可能已经从众多互联网的文章和医生口述中已经知道，列净类降药物因为促进尿液中排泄葡萄糖和钠离子。这可以带来以下每个人都能看得见的效应：让我人们体重下降3-5kg，让我们的血压下降3-6mmHg，让我们的糖化血红蛋白下降0.5-1.0%。大家听着好像没什么实际的概念，看这此数据貌似效果微不足道呀。可我告诉你，列净类药物在临床试验中已经证实，它们可以使约肾脏病患者进入终末期肾脏病（也就是尿毒症）的风险下降40%，可以让我心脏病患者因心衰住院的风险下降30-40%。你是不是立即感到列净类药物好厉害，怪不得医生一直在向我推荐。到这里，我猜或许90%以上的读者都会就此打住，不再细想这其中更深层的问题了，因为包括郑博士我自己也觉的没有什么好进一步思考的了。图1：国内上市的三种列净类药物。 但如果我说：那些我们看的见的列净类药物效应（让我人们体重下降3-5kg……）与如此显著的器官保护结果（使约肾脏病患者进入终末期肾脏病的风险下降40%。……）之间是什么逻辑关系？你会不会突然发觉好像不能用简单的因果关系来解释。没错！！！这不是简单的因果关系，要知道想达到列净类药物的那三个看得见效果，我至少可以说出10种以上的方法。甚至达到比列净类药物还要好的效果，但为什么从没听医生说起对肾脏和心脏有那么好的保护效果呢？所以这就是我们今天这一期所要说的重点：列净类降糖药有心肾保护作用背后机制，也就是建立在生理层次上的“道”。今年，一篇发表在《自然：肾脏病学评论》杂志上的观点性论文很好的回答了这个问题。我们读过后感觉可以分享给大家。图2：发表在2021年《自然：肾脏病学评论》上的观点性文章。 在我们向大家解释列净类降糖药的有心肾保护作用内在机制之前，我们先来说点题外话，这将有助于我们理解核心的内容。我们都知道“冬眠”这个耳熟能详的名词。它是指动物为了对抗严寒和缺少食物而进入隐藏的地下，让身体处于不吃不喝的低代谢状态。以便让自己渡过不利的外部环境。其实和“冬眠”相似的是“夏眠”。它同样是动物为躲避酷热，让自己处于低代谢状态。动物科学家对非洲的肺鱼，青蛙，蟾蜍和蛇的研究显示，当出现夏眠时动物机体的代谢会发生改变，并具有增加身体保存水分的作用。比如，青蛙和蟾蜍在酷热的天气中会潜入水塘中夏眠。这时因为蒸发作用水塘中的水发生浓缩，从而较通常环境下更咸。青蛙和蟾蜍在这样的咸水中会使自已处于高渗性的应激状态，这会让体内的水分从身体中外流，使自己处于易于脱水状态。夏眠的生物为了对抗体内水分的流失，会在体内产生和蓄积更多的高渗性溶质，这其中大多数为尿素。夏眠的生物会减少肾脏和皮肤排泄尿素，同时会促时尿素合成，这样会使组织和血浆中的尿素增加。另外，机体会积累大量的Na，Cl，氨基酸，与尿素一起升高体内的渗透压，从而对抗外界环境中的高渗状态。这是生物为了适应不利环境而经过上亿年进化出的保护性机制。但是这种由尿素等溶质驱动的机体水分保存机制会增加的代谢率。例如非洲爪蛙在对抗高渗应激状态时代谢率会增加80%。高代谢率需要增加体内氧化磷酸化的燃料，这样才能产生足够多的ATP能量分子。但有时可利用的燃料并不总能满足机体需要，这时就需要有补偿机制参与。比如，非洲肺鱼在处于陆上呼吸空气时，它会将自己埋入湿泥中夏眠。这时，肺鱼不能获得水分和食物，它会出现能量短缺的问题，而它的解决方法是减少不必要有能量消耗，使很多器官都处于最小能量消耗的状态，只维持重要器官的基础能量供应。比如，肝脏会使能量消耗优先用于产生尿素，心脏会使用存贮的产能物质用于维持血压，而肾脏这时会主要使用尿素溶质来进行水分重吸收，这其实是能量效率最高的尿液浓缩方式。这种对抗外界高渗状态时机体的保存水分的方式，其实是增加燃料的摄取并为保存水分和维持生长提供必需的能量，或者说机体将代谢转换成生存代谢模式，这其实就是机体在没有可利用的氧分时将内源性的燃料进行精确的利用。图3：夏眠和冬眠。 这就好比是大家春天去郊游，带着手机又拍照，又是上网，再不就是玩游戏。可突然发现电量不多了，又没地方充电。所以为了不致失联，大家将电池调成超级省电模式。这样手机待机时间大大延长了。但这时，拍照、上网和游戏的功能都被禁用，只能接电话或打110或120这样的应急电话了。只不过手机电池这种超级省电模式，在生物体上就是所说的低代谢状态。文章的作者认为，在应用SGLT2抑制剂治疗时对机体代谢的影响与夏眠类似。机体因为处于尿量增加和葡萄糖丢失的状态，就类似于动物处于酷热的夏天，时时处于脱水的状态而又找不至足够多的食物一样。身体会自发的启动保护性机制，一方而增加体内尿素水平，让身体处于高渗状态，避免水分流失而脱水而死。一方面又精确的调配能量，在保证应急需要的情况下大幅度的减少象肝脏，心脏和肾脏这样器官中不重要的能量消耗，仅维持基本的功能。这就是为什么列净类药物能产生器官保护的深层次生理机制。说的更直白些就是，列净类药物开起了肾脏和心脏超级省电模式，这就使肾脏和心脏的待机时间大大延长了，也就是我们看到的显著器官保护结果。图4：手机电池开启的超级省电模式。 说到这儿，读者朋友也许想问问，列净类降糖药在使用后有肾脏发生了什么样的变化呢？ 在回答这个问题之前，我想人问问大家：大家对身体中的尿素怎么看？可能大多数人都会认为尿素是体内产生的废物，没什么作用，应当被肾脏清除。可我告诉大家，尿素是肾脏内重要的物质，没了它可能我们活不过一周，可有人相信？其实，我在学肾脏病之前也是这么认为的，但看过肾脏生理学和了解了尿液形成的机制后才明白尿素多么重要。 哺乳动物血浆中的尿素含量很低，大约在4-10mmol/L水平，远远低于钠（140mmol/L）的水平，在肾小球滤过后的原尿中，尿素在所有滤过溶质中的占比<2%，但通过肾小管的重吸收后，尿素在最终尿液溶质中的含量达到了40-50%。这是之前血浆中浓度的100倍。因此，肾脏在水分的重吸收时尿素代谢起到了非常重要的作用。在哺乳动物的肾脏内，尿素是尿液浓缩机制中的关键因素，它是调节机体水分的排泄的重要因素。在内髓部肾小管上分布着尿素转运蛋白UT-A1和UT-A3。它们能主动的转运尿素从肾小管进入内髓组织中，这样就形成内髓部组织中较高的尿素渗透梯度，它有利用水分的重吸收。当体内有高盐分摄入后，肾小管内Na和Cl溶质含量增加，这时肾小管内渗透压增加，如果机体不相应的变化，会造成水分进入高渗的肾小管而流失。这时，机体会增强UT-A1的活性，会让更多的尿素进入肾髓质，于是髓质内渗透压会高于肾小管。这样就形成了尿素渗透压能对抗肾小管内Na和Cl渗透压，从而保证了水分不流失。这就是机体在高盐分摄入后，在排泄盐的同时而又不流失体内水分。 患者服用列净类降糖药物后，尿液中钠的排泄增加。这和高盐分摄入的情形是一样的。如果肾脏没有相应的变化，身体将会因肾小管内高钠形成的高渗状态而持续性脱水。但这时肾脏髓质内的尿素转运蛋白会活性增强，会让更多的尿素进入内髓质中，从而形成比肾小管内还要高的渗透压，这就会让肾脏保持住了水分，不致引起脱水。后来，在2019和2020年，人们对糖尿病的小鼠研究后发现。在使用达格列净后，肾脏的精氨酸加压素的释放增加，这使得肾小管上水通道蛋白AQP2的活性增加，这让肾小管内更多的水分通过AQP2重吸收回体内。同时，人们还发现精氨酸加压素V2受体能介导UT-A1蛋白在集合管上的表达增加。这样也就进一步增强了肾髓质内的尿素重吸收。总之，这一系列的变化有就是身体对抗了因列净类降糖药产生的脱水作用。图5：论文中展示出的机制图。 这些生理机制也就解释了为什么人们在使用列净类药后，尿量会增加500-1000ml，但大约三天后尿量又会回到原来正常水平。这同样能解释，为什么放的更久的海鱼有更大的腥臊味。这都是因为体内尿素含量增加的原故。这实际上是动物经过上亿年进化出的保护性机制。 本期的内容比较硬核，但如果能读懂的确将能真正理解列净类药物为什么会被肾脏内科医生如此推崇备至了。因为以一位肾脏内科医生的眼光来看，列净类药物地位就如二十年前出现的RAS系统阻断剂（普利类和沙坦类降压药）一样。它们极大的改善了肾病的结局，因此可能会在不久的将来，列净类药物会写入肾脏治疗的指南中。 好了，我想就在这里结束。我是郑博士，一位专注于肾脏病科普的专科医生。但愿我的文章能为患友们解惑和答疑，也希望大家给我留言或提出意见和建议，期待您的真知灼见。参考文献：[1] Marton A, Kaneko T, Kovalik JP et al. Organ protection by SGLT2 inhibitors: role of metabolic energy and water conservation. Nat Rev Nephrol. 2021 Jan;17(1):65-77.

咱们肾脏病的患友，特别是糖尿病肾病的患友，都常常很焦虑。如果概括其主要原因就是：我的肾脏什么时候不行了？换句话就是：我什么时候开始透析或去肾移植？这是我在门诊和病房看过很多病人之后，发现大家最为关切和最想解答的问题。如果更进一步，就是希望知道：以我现在情况是否还有挽救的办法？ 想必手机或电脑屏幕对面的你，也很想或曾经问过同样的问题吧。不过大多数你从医生那里得到的回答大概率是这样的：可不好说，每个人的差异都很大，实在没办法预测。至于挽救的办法总是有的，但需要看你自身对治疗的反应了。 这个回答你们满意吗？我要是患者，我就不满意！！！这等于什么都没说吗。那么，如果你们要问：郑博士，这个问题你会如何回答呢？那我会说：虽然我也无法给你确定的答案（因为那是佛祖和上帝才能做到的事），但我能够给您一些参考数据。您可以使用这些数据自行计算后估计一下。 比如说，最近在《新英格兰医学杂志》上发表的DAPA-CKD研究就给了具体数据。对于一个慢性肾脏病患者，他的肾小球滤过率平均每年下降3.79ml/min/1.73m2，但如果服用了达格列净后，肾小球滤过率平均每年下降2.86ml/min/1.73m2。咱们健康人的肾小球滤过率平均是90ml/min/1.73m2。如果下降至15ml/min/1.73m2以下就认为进入了尿毒症需要透析了。那如您不幸是一位慢性肾脏病患友，您现在的肾小球滤过率是68 ml/min/1.73m2，如果您什么都不做，那您会在大约14年后（[68-15]/3.79=13.9842）进入尿毒症。如果您现在开始按医嘱规律服用达格列净治疗，那您会在大约19年后（[68-15]/2.86=18.5314）进入尿毒症。这个回答您是不是就稍稍满意些了。 这个问题有了答案后，您可能有点意由未尽。会接着问到：为什么达格列净能有如此的效果？嗯，这个问题回答起来就着实有些难度了，您可能需要一些更硬核的医学知识和咨迅了。所以，我们作了相关的科普文章放在了下半部分，有感兴趣的朋友可付费浏览。

无论是在门诊还是病房，在我和患友交流的是时候总是发现病人在报怨：为什么医生总是不想我多说两句，总是告诉我怎么作就完事了。其实很多时候我也很想坐起来，静静的，慢慢的将深奥复杂的医学原理和术语，有条不紊的娓娓道来。可门诊那身后站立的4-5个急不可待的门诊病人能同意吗？如果你这么干了，不出5分钟你就可以听到他们口中埋怨之声和感到他们越来越浓的无名怒气。病房呢？你身边总不会有人等着吧，的确是没有人等着病人，但是有N多事等着你去处理。天津医科大学总医院肾脏内科郑振峰图1：咱们看到的医院门诊今天收到三个病人没看过，有两个医嘱还没开。后天肾穿的病人还没有谈话。那个危重的13床是否该转ICU呢？31床那个疑难病人周五大查房还没有准备呢。我还是去和病人长话短说吧。结果刚说没三分钟，科住院打电话说外科和心内科今天有你的多学科会诊。得，你马上就得去，你说还有时间和咱们患友细说吗？ 大家千万别让医疗剧中那光鲜亮丽的场景，和主角医生那信悠然自得，在办公室里与病人讨论病情的场景给忽悠了。真实世界，咱们天朝的医院是一部高速运转的机器，是一辆在路上狂飙的赛车。要只要不是必须，任何的拖延都是原罪。无论是患者还是医生，所有人都裹挟着奔走忙碌，甚至连开电梯的大姨都不能幸免。咱们患友永远是只能听到结论性的话语，永远只能听到Yes or No，这样的回答想知道原因就无绝无可能，我相信无论是患者还是医生都对此深恶痛绝。图2：电视剧中的医生门诊 有破局之道吗？有的总是会有的，不过以我这样的草根医生粗浅的见识，只能勉强的想到两条。第一，是去私营的高端诊所应该可以满足，因为本人为了孩子体会过一次，的确不错，不过钱包中的银子感觉难以长久支撑。第二，是希望可以先读一些高质量的医学科普文章。在补充和储备一点医学疾病知识的同时，对自己的疾病最起码有一定的了解。说到底就是让自己和你的医生，在你的疾病上有更多的共同语言。这就像是去相亲谈对象，人家女孩是一个文艺女青年啊，和你说起《极地重生》，《与玛格丽特的午后》这样的情怀电影时，你一脸的尴尬懵逼，完全不知道他在说什么。因为你只知道《唐人街神探》《泰囧》这样的喜剧搞笑电影，所以。如果不想花高价钱去看私人诊所，就需要努力提升自己了。图3：治愈心灵的电影《与玛格丽特的午后》说的有点远了，我们这一期是给大家介绍达格列净这种药物，这是近两三年来新上市的降糖药。它的内分泌虽然也被医生推荐使用，但它在肾脏科的火爆程度远不是其他新上市的降糖药所能比拟的，因为肾脏科医生不仅确定他在治疗糖尿病肾病中是为数不多的有效武器。而且现在居然发现它甚至可以用在治疗血糖正常没有糖尿病的肾脏病患者中，这已经完全颠覆了人们的理念，所以很想做一期科普文章，为大家说明一下。相信大家读过之后就能理解，为什么我没有糖尿病，甚至血糖也没有异常，但肾脏科医生偏要让我长期使用达格列净这个问题了。如果有感兴趣的读者，请继续阅读我们的下半部分付费文章。

导言：列净类药物一经问世就以它特有的肾脏保护作用让人们耳目一新，随着人们对他的认识不断的深入，他强大的心肾保护作用被越来越多的人们注意到。这也就是为什么肾脏专科医生对他推崇备至的原因，因为在过去的二十年，人们手中只有ACEI和ARB类药物来对抗糖尿病肾病患者，而今列净类药物的出现，让肾脏专科医生手中又多了一门对抗糖尿病肾病的重武器。达格列净是其中之一，这期我们向大家介绍DAPA-CKD研究。在这项研究中，我们来看看达格列净取得了什么样的成绩。全文字数：3166字；插图数量：5幅；表格数量：3张；参考文献：1篇。2020年9月24日，《新英格兰医学杂志》网站在线公布了一项重磅研究。这项研究全称为：达格列净在肾脏病中阻止不良结局（Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease），取部分英文字头组成缩写为DAPA-CKD研究。是由荷兰的罗格宁根大学（University of Groningen）临床药剂和药理学部Heerspink教授和他的DAPA-CKD试验委员会历经2年多完成。罗格宁根大学在荷兰是顶级大学，地位仅次于莱顿大学。是欧洲最古老的大学。创建于1614年，曾出过4位诺贝尔奖得主。他在荷兰的地位就如咱们中华家的北京大学或清华大学。图1：荷兰的罗格宁根大学。这项研究是前瞻性，随机，双盲，安慰剂对照，多中心临床试验。这种研究是目前为止临床研究中最为严格，人为因素控制的最好，所以获得的结果其证据等级最高。对临床应用有很强的指导意义。我们来详细解释一下，其中前瞻性是指将研究方案设计好后，从启动之日开始，向着未来推进。与前瞻性相反的是回顾性，是指确定研究标准后，向着过去推进。随机是指研究对象的分组方式，这种方式是利用随机数字，或由电脑生成的随机号码的方式来将受试者分入不同的组别，比如第1、2、3和4位受试者接收到的电脑生成的随机号码分别是：4152；6971；1254；8757。则随机号为奇数的分入研究组（第2和第4位受试者），随机号为偶数的分入对照组（第1和第3位受试者）。双盲是指受试者和研究的工作人员均不知道分组的情况。安慰剂是指外观特性与试验药物完全相同，但没有丝毫药效可食用但对身体无影响的物质。比如药物能降血糖的达格列净，安慰剂是淀粉制成。多中心是指由多家研究机构联合完成。图2：发表在2020年10月《新英格兰医学杂志》上的DAPA-CKD研究。我们接下来再说说他们研究对象，也就他们选了什么样的患者来研究。他们选择了确定有肾脏病的患者。肾脏病患者的标准有以下几条：第一：估算的肾小球滤过率在25-75ml/min/1.73m2。第二：尿白蛋白/尿肌酐比在200-5000之间。第三：所有患者均被要求使用至少4周的稳定剂量的ACEI或ARB类药物。第四：可以是没有糖尿病的肾脏病患者，也可以是合并了糖尿病的肾脏病患者。第五：排除了1型糖尿病，多囊肾，狼疮肾炎，ANCA相关小血管炎患者。第六：排除了6个月内使用过免疫抑制药物的患者。所有受试者按1:1的比例，随机的分成服用达格列净和对应安慰剂的两组。除去独立的数据监测委员会成员外，所有参与患者和试验工作人员均不知道实验分组情况。他们设立的独立数据监测委员会，就是实时计算数据结果，如果发现异常数据后及时处理，以最大程度的保证受试者的权益。 接下来就是如何对比达格列净和安慰剂谁强谁弱，谁优谁劣的了。不过要比较就设定比较的标准。这就像我们比较两位大学生的身体暴发力，我们不能直接比较。总要找个体育比赛项目一样，比如我们让他们俩人比跑百米或110米栏。可有时在人体上进行的临床试验很难用一个单一指标来衡量，就如同我们不能只让这两位大学比赛一个项目一样，我们必须让他们比一组项目，例如我们让俩人既比室外的100米，也比室内的60米，既比110米栏，也比400米障碍赛。所以，DAPA-CKD研究在比较达格列净与安慰剂优劣时，先设定了比赛科目：主要复合终事件，这其中包括有：[a] 估算的肾小球滤过率下降超过50%；[b] 新发的终末期肾脏病；[c] 肾移植或估算的肾小球滤过率小于15ml/min/1.73m2；[d] 因肾脏或心血管原因死亡。看看，是不是与那两位大学生很相似，也是比较了4项。其实这项研究还另外设计了次要复合终点。我们在这里就不多说了。次要终点是安照等级划分的复合肾脏终点，包括：持续性肾小球滤过率下降超过50%，终末期肾脏病，肾脏原因死亡；和按照等级划分的复合心血管终点，包括：因心衰住院或因心血管原因死亡，全因死亡数据例数。 关于独立数据监测委员会，这个机构其实在试验设计之初就已经计算好了。他们相信达格列净与安慰剂的比较中能取得胜出，但经过他们预先的计算，至少要记录到681例主要复合终点事件时才能在统计学分析上得出阳性结论。但在试验实施过程中，独立数据监测员会在发现，当408例主要复合终点事件出现后，就已经能计算出达格列净的显著胜出阳性结果。因此，在2020年4月3日，DAPA-CKD研究团队开会决定将试验提前中止。这样，总计共有4289人完成了试验，中位随访时间是2.4年。我们看看达格列净与安慰剂对比的结果。图3：主要和次要复合终点事件。主要复合终点事件，达格列净组共有197例终点事件出现，点比9.2%。安慰剂组有312例终点事件，占比14.5%。两者的风险比为0.61，95%CI为0.51-0.72。也就是说达格列净将主要复合终点事件的风险平均降低了39%，风险最多降低了49%，最少也降低了28%。见下表。 表1：主要复合终点事件研究对象分层后也是得到相似的结论，在糖尿病患者中，达格列净将主要风险降低了36%，风险比为0.64，95%CI为0.52-0.79。在非糖尿病患者中，达格列净将主要风险降低了50%，风险比为0.50，95%CI为0.35-0.72。见下表。表2：主要复合终点事件亚组次要复合终点事件比较中，肾脏复合次要终点比较时，达格列净将次要肾脏复合终点事件风险降低了44%，风险比为0.56，95%CI为0.45-0.68。心血管复合次要终点比较时，达格列净将次要心血管复合终点事件风险降低了29%，风险比为0.71，95%CI为0.55-0.92。在全因死亡的患者比较时，达格列净组共有101例，占比4.7%，安慰剂组共有146例，占比6.8%，也有差异。见下表。图4：主要和次要复合终点事件分层比较表3：次要复合终点事件比较估算的肾小球滤过率下降速率的比较中，用最小二乘法计算的从基线到30个月时肾小球滤过率的下降速率为，达格列净组为每年下降2.86±0.11ml/min/1.73m2，安慰剂组为 每年下降3.79±0.11ml/min/1.73m2。但如果细分后你会发现很有意思的现象，在最初的2周内，有达格列净组肾小球滤过率下降明显超过安慰剂组，为3.79±0.15 vs 0.86±0.15。但在一年后，达格列净组肾小球滤过率下降速率减缓，为1.67±0.11 vs 3.59±0.11。图5：肾功能下降速率的比较评论：这项DAPA-CKD研究有一些与众不同的地方。首先她的结果告诉了我们一个重要信息，就是没有糖尿病的肾脏病患者，使用达格列净之后对肾脏和心脏均有好处。甚至于比那些同时合并糖尿病的患者效果更好。所以他给人们治疗理念可以说是颠覆性的。因此，这就是为什么你去看肾脏专科医生时，你本身没有糖尿病，甚至连血糖异常都没有，而肾脏或心脏专科医生会推荐你服用达格列净的原因。所以，千万不要将达格列净只看成是个降糖药。她对肾脏病患者的阶值可是远远超过了其它降糖药。第二，这项研究中有14.5%的受试者肾小球滤过率低于30ml/min/1.73m2，但研究过程中并没有发生严重不良事件，特别在糖尿病人群中没有产生一例酮症酸中毒，在非糖尿病人群中也未发生一例低血糖。这说明达格列净的安全性非常好，患友们所担心的会不会低血糖的问题都可以不用太顾虑。据DAPA-CKD研究相信，达格列净可以使用在肾小球滤过率低达25ml/min/1.73m2的人群中。第三，由于很多研究都证明，肾功能下降的患者总体寿命是缩短，但达格列净可以有效减慢肾功能衰减的速度。因此，按合理的逻辑推理，达格列净可以适度延长寿命。但需要说明的是，在开始应用达格列净的2-4周内，会出现肾功能短期快速下降。但大家不必太担心，12个月后，则会让肾功能衰减的速度明显减慢。当然，达格列净的好处还不只这些，以上是DAPA-CKD研究中对肾脏较为有利的结果。希望大家在读过这篇文章后，能对达格列净有新的认识。好了，我想就在这里结束。我是郑博士，一位专注于肾脏病科普的专科医生。但愿我的文章能为患友们解惑和答疑，也希望大家给我留言或提出意见和建议，期待您的真知灼见。参考文献：[1] Heerspink H, Stefansson BV, CorreaRotter R, et al. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1436-1446.